近日，我院刘会芳教授在Cell子刊iScience上发表了题目为“Therapeutic exosomal vaccine for enhanced cancer immunotherapy by mediating tumor microenvironment”的原创论文。我院2018级硕士研究生吕芳芳同学和2019级硕士研究生赵高倩同学为该论文的共同第一作者，河北大学药学院刘会芳教授、南方医科大学附属东莞医院李振华研究员和国家纳米科学中心梁兴杰研究员为该文章的共同通讯作者。文章链接：https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.103639。
肿瘤免疫抑制微环境严重限制多种免疫治疗效果。其中，肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中主要的免疫抑制细胞，在肿瘤微环境中约占50%。巨噬细胞主要包含M1和M2两种构型。M1型巨噬细胞能够增强抗原呈递、激活Th1以及分泌促炎细胞因子，产生抗肿瘤作用。相反，M2型巨噬细胞能够分泌免疫抑制细胞因子和趋化因子，抑制免疫，从而促进肿瘤的侵袭、生长和转移。在肿瘤微环境中，巨噬细胞主要以M2型为主，因此，将肿瘤相关巨噬细胞极化为M1型可有效逆转肿瘤免疫抑制状态，从而提高其他类型免疫治疗效率。
外泌体是直径在30-150 nm的纳米级囊泡，包含亲本细胞复杂的RNA和蛋白质。巨噬细胞来源的外泌体则由于亲本细胞的表型不同而表现出不同的功能。M2型巨噬细胞来源的外泌体具有促进肿瘤生长转移，抑制免疫应答的作用。而M1型巨噬细胞的外泌体则可以极化巨噬细胞为M1型，增强肿瘤的免疫治疗效果。
首先，研究人员提取小鼠的原代巨噬细胞，并用脂多糖将其极化为M1型。然后通过“抗原饲养”的方式制备携带抗原的工程化外泌体疫苗（M1OVA-Exos）。研究表明，一方面，治疗性外泌体疫苗可进入肿瘤组织，通过下调Wnt信号通路将M2型巨噬细胞极化为M1型，产生促炎因子杀伤肿瘤细胞，发挥治疗性作用，同时解决肿瘤微环境免疫抑制的问题。另一方面，由于携带肿瘤抗原，外泌体疫苗利用免疫耐受的解除进一步激活机体免疫应答产生特异性治疗抗体。体内外实验均表明，该体系能够利用外泌体疫苗的治疗性作用实现对恶性肿瘤的围困，增强对B16-OVA荷瘤鼠的免疫治疗作用。这项研究为基于肿瘤疫苗的免疫治疗策略提供了新的思路。
